Laureato in Lettere, Puglisi è stato allievo di Armando Plebe all'Università di Palermo, diventando nel 1968 subito dopo la laurea assistente alla sua cattedra di Storia della filosofia. In quello stesso Ateneo, scala rapidamente tutti i gradini del percorso accademico: ordinario nel 1976, nel 1979 diventa prima preside della Facoltà di Magistero, poi di Scienze della Formazione.Iscritto dal 1964 al Partito Socialista Italiano, ha poi ricoperto fino al 1994 il ruolo di segretario generale del Sindacato Nazionale Università della CGIL[2]. Avvicinatosi negli anni Novanta a Forza Italia, non ha però accettato la candidatura a sindaco di Palermo per il Polo della Libertà contro l'uscente Leoluca Orlando propostagli nel 1997 da Silvio Berlusconi[3]. Nel 1999 è nominato vice presidente della Fondazione Banco di Sicilia. Nell'anno accademico 1998-1999 diviene docente ordinario di Letteratura comparata e dal 2001 al 2015anche Rettore della Libera Università di Lingue e Comunicazione IULM di Milano[4]. Dal dicembre 2011 è rettore dell'Università degli Studi di Enna "Kore"[5], ed è vice presidente della CRUI (Conferenza dei Rettori delle Università Italiane)[6].Il 13 gennaio 2003 è nominato Assessore alla cultura del comune di Palermo, nella giunta di centrodestra guidata da Diego Cammarata[7], dalla quale si è dimesso nel 2005. Sotto il secondo governo Berlusconi, durante il periodo di Franco Frattini ministro degli Esteri, nel 2004 Puglisi è nominato presidente della Commissione Nazionale Italiana per l'Unesco[8], confermato nel 2007 dal ministro Massimo D'Alema con il secondo Governo Prodi e nel 2011 dal ministro Giulio Terzi di Sant'Agata con il Governo Monti, fino alle sue dimissioni nel 2016[9]. Nel 2009 è consulente del presidente della Regione Siciliana Raffaele Lombardo per i Beni culturali, l'università e la ricerca.È vice presidente della commissione per la Promozione della Cultura Italiana all'Estero del Ministero degli Esteri e membro del consiglio d'amministrazione dell'Enciclopedia Treccani.Molti gli incarichi anche in ambito economico-finanziario. È stato presidente dal 2005 al 2016 della Fondazione Banco di Sicilia, oggi Fondazione Sicilia, che è azionista di Unicredit[10] e della Fondazione Lauro Chiazzese della ex Sicilcassa. È inoltre consigliere d'amministrazione dell'ACRI (Associazione della Casse di Risparmio Italiane e delle Fondazioni bancarie), della Fondazione con il Sud e di "Banca Sistema", realtà volta a garantire liquidità alle imprese attraverso la gestione dei crediti nei confronti della Pubblica Amministrazione.La sua peculiare posizione di presidente e di consigliere d'amministrazione di numerosi enti, sparsi su tutto il territorio nazionale, è stata al centro di una documentata inchiesta giornalistica del quotidiano la Repubblica, da cui sono emersi "anomali" meccanismi di finanziamento di tali enti, adottati dallo stesso Puglisi grazie a risorse economiche della Fondazione Sicilia. In pratica, dalle verifiche fatte dal quotidiano sui bilanci della Fondazione presieduta dal Rettore, sarebbe risultato che l'ente presieduto da Puglisi avrebbe concesso costanti elargizioni in denaro ad altre istituzioni nelle quali lo stesso Puglisi ricopriva importanti incarichi gestionali (vicepresidenze, consigli di amministrazione)[11].È anche presidente del Teatro Biondo di Palermo, dell'omonima fondazione, e della Società Siciliana per la Storia Patria. È presidente di Civita Sicilia.Il Comune di Milano nel 2009 gli ha conferito la “Medaglia d'Oro di Benemerenza Civica” (Ambrogino d'oro). Nel 2010 diviene presidente del Consorzio Nettuno e consigliere d'amministrazione dell'università telematica Uninettuno. Sempre in ambito accademico, nel giugno del 2011, l'Università di Salamanca gli ha conferito una Laurea Honoris Causa in Filologia.Puglisi è anche un noto esponente della Massoneria del Grande Oriente d'Italia di Palazzo Giustiniani.[8]Nel 2015 viene messo in minoranza nel Cda della libera Università IULM.